《中國(guó)藥典》2025版正式發(fā)布前，醫(yī)藥企業(yè)對(duì)藥包材不溶性微粒的質(zhì)量控制主要參照2015年版《YBB002722004-2015包裝材料不溶性微粒測(cè)定法》，重點(diǎn)針對(duì)藥用膠塞、輸液瓶、輸液袋及塑料輸液容器內(nèi)蓋等產(chǎn)品。2025版藥典新增<4206>藥包材不溶性微粒測(cè)定法，在原有YBB標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上全面進(jìn)行了升級(jí)，構(gòu)建了“1+4+58"標(biāo)準(zhǔn)體系,以9621通用要求為總綱，配套玻璃、橡膠、塑料、金屬四大類(lèi)材質(zhì)專(zhuān)項(xiàng)原則及八項(xiàng)檢測(cè)方法，適用范圍從傳統(tǒng)玻璃、塑料擴(kuò)展到金屬等更多材質(zhì)^[1][2]。新標(biāo)準(zhǔn)明確規(guī)定注射劑包裝用橡膠密封件、塑料包裝系統(tǒng)及組件、預(yù)灌封注射器活塞、筆試注射器活塞、半組裝預(yù)灌封注射器、筆試注射器用卡式瓶系統(tǒng)、藥品包裝用金屬容器等均需開(kāi)展不溶性微粒檢測(cè)，實(shí)現(xiàn)對(duì)醫(yī)藥包材的全面覆蓋。從源頭控制微粒的風(fēng)險(xiǎn)，提升藥品安全性和有效性。

圖1：常見(jiàn)的輸液袋、膠塞、預(yù)灌封注射器等藥包材

<4206>藥包材不溶性微粒測(cè)定法中規(guī)定了檢測(cè)方法，分別是光阻法和顯微計(jì)數(shù)法，其中光阻法為方法。當(dāng)光阻法結(jié)果異常或樣品不適用時(shí)，顯微計(jì)數(shù)法作為補(bǔ)充，通過(guò)兩者雙重質(zhì)控，保障測(cè)試數(shù)據(jù)的可靠性。

實(shí)驗(yàn)環(huán)境和儀器校準(zhǔn)：照《中國(guó)藥典》2025版四部通則0903下規(guī)定進(jìn)行^[3]。

光阻法檢查用水要求：取 5 份檢查，每份 5mL，25mL 中含 10μm 及 10μm 以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 25 粒以下，含 25μm 及 25μm 以上的不溶性微粒數(shù)應(yīng)在 5 粒以下。

光阻法儀器校準(zhǔn)周期：儀器應(yīng)定期校準(zhǔn)，至少每年校準(zhǔn)一次。

1. 體積準(zhǔn)確性：連續(xù)測(cè)定3次，每次測(cè)得體積與量取積的示值之差應(yīng)在±5%以?xún)?nèi)。測(cè)得體積的平均值與量取體積的示值之差應(yīng)在土3%以?xún)?nèi) ；

2. 計(jì)數(shù)準(zhǔn)確性：取平均粒徑為10μm的標(biāo)準(zhǔn)粒子，依法測(cè)定3次，記錄5μm通道的累計(jì)計(jì)數(shù)，棄次測(cè)定數(shù)據(jù)，后兩次測(cè)定數(shù)據(jù)的平均值與已知粒子數(shù)之差應(yīng)在20％以?xún)?nèi)；

3. 傳感器分辨率：取平均粒徑為10μm的標(biāo)準(zhǔn)粒子，依法測(cè)定8μm、10μm、12μm三個(gè)通道的粒子數(shù)，計(jì)算8μm 10μm兩個(gè)通道的差值計(jì)數(shù)和10μm與12μm兩個(gè)通道的差值計(jì)數(shù)，上述兩個(gè)差值計(jì)數(shù)與10μm道的累計(jì)計(jì)數(shù)之比都不得小于68%。

表1供試品的制備工作及檢測(cè)要求^[4]

雖然《中國(guó)藥典》2025版<4206>章節(jié)未直接給出藥包材不溶性微粒的判定限值，但藥典委在解讀中“2025版《中國(guó)藥典》頒布后，藥包材標(biāo)如何執(zhí)行"，對(duì)此進(jìn)行了回復(fù)：藥包材企業(yè)應(yīng)在確認(rèn)包材符合預(yù)期藥用要求的基礎(chǔ)上，遵照關(guān)聯(lián)審評(píng)的相關(guān)規(guī)定，并參考2025版《中國(guó)藥典》藥包材相關(guān)指導(dǎo)原則及2015版YBB品種標(biāo)準(zhǔn)，確定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，進(jìn)行質(zhì)量控制[5]。因此，不溶性微粒的判定結(jié)果仍可沿用YBB標(biāo)準(zhǔn)中的限度，確保質(zhì)量控制有據(jù)可依，詳細(xì)判斷限制見(jiàn)表2。

表2  2015 版 YBB 標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品包裝材料與容器的不溶性微粒限度要求

圖2：靜脈注射過(guò)程示意圖

根據(jù)2025版《中國(guó)藥典》<4206>藥包材不溶性微粒測(cè)定法要求，需對(duì)注射劑用橡膠密封件、塑料容器、預(yù)灌封注射器活塞及金屬容器等關(guān)鍵組件進(jìn)行不溶性微粒檢測(cè)。試驗(yàn)時(shí)，注入檢查用水至容器或清洗活塞表面得到脫洗液，其體積范圍從15mL至250mL不等。對(duì)于體積較少的脫洗液，使用標(biāo)準(zhǔn)配置的不溶性微粒分析儀Accusizer^® A2000USP，每次抽取5mL樣品，連續(xù)3次抽取即可完成檢測(cè)。而體積較大的脫洗液（如250mL或更多），若仍按5mL體積取樣，計(jì)算時(shí)需舍去diyige數(shù)據(jù)，取后續(xù)幾次檢測(cè)結(jié)果均值。然而，實(shí)際操作中發(fā)現(xiàn)，幾次檢測(cè)結(jié)果可能呈現(xiàn)重復(fù)性較差且均值超標(biāo)的情況。操作人員常將此歸咎于儀器穩(wěn)定性問(wèn)題。但實(shí)際情況是抽樣體積過(guò)少，對(duì)包材測(cè)試結(jié)果的影響尤為顯著。較小的樣品量往往無(wú)法充分代表包材的整體特性，導(dǎo)致測(cè)試數(shù)據(jù)出現(xiàn)偏差或不準(zhǔn)確，進(jìn)而影響結(jié)果的可靠性和重現(xiàn)性。

針對(duì)這一挑戰(zhàn)，我們推薦采用蠕動(dòng)泵抽樣的不溶性微粒分析儀Accusizer^® A2000USP。該設(shè)備能夠?qū)崿F(xiàn)一整瓶（袋）樣品的連續(xù)抽樣檢測(cè)，有效避免了因檢測(cè)體積過(guò)小而導(dǎo)致的測(cè)試結(jié)果不準(zhǔn)確問(wèn)題。通過(guò)增大抽樣量，配備蠕動(dòng)泵抽樣功能的Accusizer^® A2000USP可以更全面地捕捉包材中的細(xì)微特征，顯著提升測(cè)試數(shù)據(jù)的代表性和準(zhǔn)確性。這不僅有助于解決當(dāng)前面臨的重復(fù)性差和均值超標(biāo)問(wèn)題，還能為包材質(zhì)量評(píng)估提供更為可靠的科學(xué)依據(jù)。

圖3：采用蠕動(dòng)泵抽樣的不溶性微粒分析儀Accusizer^® A2000USP

 AccuSizer^® A2000系列采用單顆粒光學(xué)傳感計(jì)數(shù)（Single Particle Optical Sizing，SPOS）技術(shù)，可以為注射劑和醫(yī)藥包材的不溶性微粒檢提供安全、快捷、高效、可靠的解決方案。

1、AccuSizer^® A2000不溶性微粒檢測(cè)儀如何成為25年藥典合規(guī)檢測(cè)方案的選擇：

AccuSizer^® A2000系列不溶性微粒檢測(cè)儀符合中國(guó)藥典CP<0903>、CP<3903>與美國(guó)藥典USP<788>、USP<789> 等國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，內(nèi)置ChP/USP/JP/EP/WHO等法規(guī)報(bào)告模板，符合FDA 21 CFR Part11 法規(guī)對(duì)數(shù)據(jù)完整性的要求，符合cGMP的管理規(guī)范。

AccuSizer^® A2000系列不溶性微粒檢測(cè)儀采用的原理是光阻法和光散射法技術(shù)融合，將傳統(tǒng)光阻法2.0μm的檢測(cè)下限下探至0.5μm，還支持模塊化升級(jí)至A9000、搭載FX-Nano傳感器，檢測(cè)下限可進(jìn)一步拓展至0.15μm，不僅滿(mǎn)足當(dāng)下的藥典和各種規(guī)范要求，更能滿(mǎn)足將來(lái)的行業(yè)趨勢(shì)要求，提前適配各國(guó)藥典法規(guī)對(duì)2μm以下微粒的檢測(cè)預(yù)期。

除不溶性微粒檢測(cè)外，AccuSizer^® A2000系列不溶性微粒檢測(cè)儀采用的SPOS技術(shù)，還適配2025年藥典新增的0982第四法（傳統(tǒng)光阻法不適用），可滿(mǎn)足對(duì)乳劑、混懸劑等制劑的粒度分布檢測(cè)需求。

2、AccuSizer® A2000不溶性微粒檢測(cè)儀：

A2000系列儀器具備 1024 個(gè)數(shù)據(jù)通道及 32 個(gè)自定義通道，實(shí)現(xiàn) 0.01μm 精度的超高分辨率檢測(cè)，靈敏度達(dá)10PPT等級(jí)，選配支持 50μL微量進(jìn)樣、自動(dòng)進(jìn)樣（支持CETAC96孔板）、連續(xù)進(jìn)樣功能及自動(dòng)稀釋模塊，兼容水相和有機(jī)相。傳感器支持現(xiàn)場(chǎng)校準(zhǔn)，無(wú)需返廠(chǎng)，模塊化設(shè)計(jì)可靈活拓展功能。

AccuSizer^® A2000USP

AccuSizer^® A2000系列不溶性微粒檢測(cè)儀具備儀器控制、數(shù)據(jù)采集、數(shù)理統(tǒng)計(jì)分析、出具報(bào)告以及權(quán)限管理、用戶(hù)管理、數(shù)據(jù)安全性、審計(jì)追蹤和電子簽名等功能，符合FDA 21 CFR Part11法規(guī)對(duì)數(shù)據(jù)完整性的要求。可用于注射劑、眼用制劑、蛋白質(zhì)注射液、藥包材等場(chǎng)景的不溶性微粒檢測(cè)。